Levercirros

Definition

Kronisk leverskada sekundär till långvarig inflammation, vilket leder till ärrbildning och där hepatocyterna omges och delvis ersätts av fibrotisk vävnad med utveckling av regenerativa noduli och förändrad leverarkitektur. Fibrosen kan vara ojämnt fördelad med risk för sampling error (vid leverbiopsi). Leverfibros kan histologiskt stadieindelas från F0 till F4. F1–F3 representerar ökande grad av fibros medan F4 motsvarar etablerad cirrhos:

• F1, lindrig fibros i portazonen
• F2, signifikant fibros med fibrostunga ut från portazonen
• F3, avancerad fibros där fibrostungan bildat bryggor till andra portazoner
• F4, cirrhos med regenerativa noduli med omgivande fibros

Ett centralt begrepp är kompenserad respektive dekompenserad cirrhos. Kompenserad cirrhos innebär att patienten inte har eller tidigare har haft klinisk dekompensation. Till första dekompensationshändelser räknas framför allt kliniskt manifest ascites, varixblödning och overt hepatisk encefalopati. SBP och HRS-AKI är allvarliga komplikationer som vanligen förekommer vid ytterligare dekompensation. Sjunkande leverfunktion ger stigande b-PK(INR) och sjunkande s-albumin.

Efter effektiv behandling eller elimination av bakomliggande orsak kan vissa tidigare dekompenserade patienter uppfylla kriterier för rekompensation: etiologin ska vara eliminerad/kontrollerad, ascites och encefalopati ha försvunnit utan specifik behandling och ingen varixblödning ha recidiverat under minst 12 månader samt leverfunktionen ha förbättrats stabilt.

Orsak

Etiologin skiljer sig åt utifrån världsdel, där alkohol är vanligast bakomliggande orsak i Norden. Kan etiologi ej fastställas benämns det som kryptogen levercirrhos. Förekomst av hög alkoholkonsumtion, typ-2 diabetes eller obesitas, ökar risken för cirrhosutvecklingen oavsett etiologi.

• toxisk, alkoholrelaterad leversjukdom, läkemedel/DILI (drug-induced liver injury)
• metabol, metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD), metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH). MASLD och MASH benämndes tidigare som NAFLD och NASH
• viral, kronisk hepatit B (HBV) med eller utan hepatit D (HDV), kronisk hepatit C (HCV)
• autoimmun, autoimmunhepatit (AIH), primär biliär kolangit (PBC), primär skleroserande kolangit (PSC)
• hereditär, hereditär hemokromatos, alfa-1-antitrypsinbrist, Mb Wilson
• cirkulatorisk, Budd-Chiari, hjärtsvikt

Symtom

Utvecklingen från låggradig till höggradig leverfibros är asymtomatisk, och patienter med kompenserad levercirrhos kan leva asymtomatiskt under flera år. När stadie F4 (cirrhos) har uppnåtts kan patienten ha följande symtom, med reservation för stor individuell presentation:

• ökad blödningsbenägenhet
• ikterus
• ökad trombosrisk, framför allt i v. portae
• trötthet och/eller ökat sömnbehov
• klåda
• osteoporos
• minskad muskelmassa, ofrivillig viktförlust, matleda

Kliniska dekompensationstecken är framför allt:

• varicerblödning, från esofagus- eller fundusvaricer
• hepatisk encefalopati (HE)
• ascites

Ytterligare allvarliga komplikationer vid dekompenserad cirrhos innefattar:

• spontan bakteriell peritonit (SBP)
• njursvikt (HRS-AKI), hepatorenalt syndrom med AKI/acute kidney injury

Till mer ovanliga tillstånd hör hepatopulmonellt syndrom, portopulmonell hypertension och cirrhotisk kardiomyopati.

Extrahepatisk manifestation förekommer dock ovanligt. Om patienten anamnestiskt eller tidigare har uppvisat dekompensationstecken, ska denna patient betraktas som dekompenserad. Kompenserad levercirrhos kan samtidigt föreligga med kliniskt signifikant portal hypertension (CSPH), vilket innebär ökad risk för framtida dekompensation.

Utredning

Anamnes

Läkemedel (aktuella, avslutade, tidigare kurer), naturkostpreparat, alkohol.

Labprover

ASAT, ALAT, GT, ALP, bilrubin, pancreasamylas, blod- och elektrolytstatus, fP-glukos, triglycerider, albumin, CRP, ferritin, järnmättnad, PK(INR), APTT. Hepatitserologi (HBV, HCV, HDV), leverautoantikroppar ANA, AMA, SMA, alfa-1-antitrypsin, proteinfraktioner/el-fores framför allt IgG, IgM. Fosfatidyletanol/b-peth och ceruloplasmin om patient < 40 års ålder.

Etiologisk utredning anpassas efter klinik och innefattar vanligen hepatit B- och C-diagnostik, autoimmun serologi och immunglobuliner, alfa-1-antitrypsin samt järnstatus. HDV analyseras hos HBsAg-positiva patienter. Ceruloplasmin analyseras vid misstanke om Wilsons sjukdom, framför allt hos yngre patienter. PEth används vid behov för värdering av alkoholexponering.

Radiologi

Ultraljud buk (frågeställning: oregelbundet parenkym, ascites, mjältförstoring, shunt/kärlflöden, fokalitet, portatrombos, gallsten/sludge), Fibroscan (frågeställning: kPa, fibrosgrad), MRE (magnetresonans-elastografi) eller shear wave/ARFI (acoustic radiation force impulse) om möjligt.

Baveno VII (kriterier) kan användas för icke-invasiv bedömning av portal hypertension. Vid kompenserad avancerad kronisk leversjukdom talar leverstelhet ≤15 kPa tillsammans med TPK ≥150 ×10⁹/L emot CSPH, medan ≥25 kPa hos relevanta etiologier starkt talar för CSPH.
Patienter med kompenserad cirrhos som inte kan behandlas med icke-selektiv betablockerare bör genomgå gastroskopi för varixscreening om leverstelhet är ≥20 kPa eller TPK ≤150 ×10⁹/L. Om profylaktisk behandling med NSBB redan är indicerad och insatt behövs i regel inte gastroskopi enbart för att screena efter varicer.

Övrigt

Gastroskopi för att värdera eventuella esofagus- eller fundusvaricer samt portal hypertensiv gastropati (PHG).

Leverbiopsi, görs vid inkonklusiv Fibroscan/ARFI/MRE eller oklar etiologi, i första hand perkutan och i andra hand transjugulär, det senare om risk för ökad blödningskomplikation.

Vid konstaterad cirrhos: bentäthetsmätning, dietistbedömning, beroendekonsultbedömning och prognostisering enligt Child-Pugh och MELD 3.0.

FIB-4 score, mäter sannolikheten för F3-F4 hos patienter med känd/misstänkt kronisk leversjukdom. FIB-4 är inte tillförlitligt vid ≤ 35 års ålder eller vid akut leverskada. Höga värden har sämre tillförlitlighet och kräver då ytterligare diagnostik (sämre positivt prediktivt värde).

MELD-baserade modeller används för korttidsprognostisering och i transplantationssammanhang. Child-Pugh är ett äldre men fortsatt användbart mått på leversjukdomens svårighetsgrad; fasta överlevnadssiffror bör tolkas försiktigt och varierar mellan populationer.

Vid akut dekompensation utan ACLF kan CLIF-C AD användas för prognostisering. Vid etablerad ACLF rekommenderas CLIF-C ACLF och sekventiell bedömning, eftersom denna prognostiserar korttidsmortalitet bättre än Child-Pugh och MELD.

Diagnos

Att diagnostisera levercirrhos kan vara svårt, särskilt i ett tidigt skede och att fastställa etiologi. Dekompenserad levercirrhos diagnostiseras utifrån en kombination av symtom, biokemi (förhöjt PK(INR), sänkt albumin, TPK) och radiologiska tecken – vid typiska fynd behövs ej leverbiopsi.

OBS! Även om det framkommer mångårig alkoholöverkonsumtion, ska övrig leverutredning genomföras då fler levertillstånd kan förekomma samtidigt.

Differentialdiagnos

Eftersom tillståndet är överlappande med många övriga (dekompenserade) leversjukdomar kan diagnostiken initialt vara svår. Avancerad/nydebuterad autoimmun hepatit, akut-på-kronisk etyllevercirrhos, läkemedelsorsakad leverskada/DILI (drug induced liver injury), akut-på-kronisk/nydebuterand fullminant Hepatit B är tillstånd som behöver uteslutas. Primär hemokromatos och även koledokuskonkrement kan ge likartad klinisk bild.

ACLF ska övervägas hos patient med akut dekompenserad cirrhos och samtidig organsvikt.

Behandling vid dekompenserad levercirrhos

Specifik behandling varierar utifrån bakomliggande orsak. Exempelvis alkoholkarens/nykterhet, behandling av hepatit, kortison vid autoimmunhepatit etc.

Även vid kompenserad cirrhos är målet att förhindra första dekompensation. Hos patienter med CSPH bör behandling med icke-selektiv betablockerare övervägas; karvedilol är förstahandsval om kontraindikation saknas.

Ascites

Vid förstgångsepisod av måttlig ascites inleds i regel behandling med spironolakton 100 mg ×1. Vid otillräcklig effekt eller hyperkalemi kan furosemid 40 mg ×1 läggas till. Vid långvarig eller recidiverande ascites används ofta initial kombinationsbehandling med spironolakton och furosemid i ungefärligt dosförhållande 100:40 mg. Kreatinin, natrium och kalium följs. Doserna kan vid behov titreras upp till maximalt 400 mg spironolakton och 160 mg furosemid per dygn.
Måttlig saltrestriktion rekommenderas, men överdriven restriktion ska undvikas eftersom den kan försämra nutritionsintaget. Vätskerestriktion har ingen generell terapeutisk effekt på ascites och används framför allt vid uttalad hypervolem hyponatremi.
Spänd ascites behandlas primärt med terapeutisk laparocentes. Vid tappning av ≥ 5 liter ges albumin 8 g per liter tappad ascites. TIPS bör diskuteras tidigt hos patienter som trots optimal medicinsk behandling behöver upprepade stora laparocenteser.

Refraktär ascites

Behandlas med TIPS eller levertransplantation. Permanent tunnelerad asciteskateter kan användas i selekterade palliativa fall när TIPS eller transplantation inte är aktuellt. Generell försiktighet råder med tillförsel av intravenös vätska för patienter med ascitesproblematik.

Portal hypertension och varicer

Vid kompenserad cirrhos med CSPH rekommenderas icke-selektiv betablockad för att minska risken för första dekompensation. Karvedilol är vanligen förstahandsalternativ.

Icke-selektiv betablockerare karvedilol (Carvedilol) kan inledas med 6,25 mg ×1 och titreras efter blodtryck och tolerans mot cirka 12,5 mg/dygn. Har blödningsprofylax vid framför allt större varicer men har även en generell profylaktiskt verkan mot andra dekompensationssymtom. EKG inför insättning behövs då förekomst av AV-block II och III är kontraindicerat. Gradvis upptrappning till högsta tolererbara dos och endoskopisk gummibandsligatur om intolerans. Vid ihållande systoliskt blodtryck <90 mmHg, MAP <65 mmHg eller HRS-AKI ska NSBB dosreduceras eller tillfälligt sättas ut. Efter genomgången esofagusvarixblödning rekommenderas kombination av NSBB och upprepade endoskopiska ligaturer som sekundärprofylax.

Hepatisk encefalopati

Vid akut hepatisk encefalopati (HE) ska möjlig utlösande faktor aktivt identifieras och behandlas, exempelvis infektion inklusive SBP, gastrointestinal blödning, dehydrering, njursvikt, elektrolytrubbning, obstipation eller sederande läkemedel. Laktulos ges och titreras till 2–3 mjuka/lösa tarmtömningar per dygn. En rimlig startdos vid kronisk/recidiverande HE är omkring 30 ml ×2 med individuell titrering.
Rifaximin (Xifaxan) 550 mg ×2 används framför allt som tillägg vid recidiverande HE trots laktulosbehandling. Proteinrestriktion ska inte användas som behandling av HE.

Infektion

Patienter med dekompenserad cirrhos har ökad risk för bakteriella infektioner. Vid klinisk misstanke ska odling tas skyndsamt men empirisk antibiotikabehandling får inte fördröjas i väntan på odlingssvar. Antibiotikaval anpassas efter infektionsfokus, samhälls-/vårdrelaterad infektion, svårighetsgrad och risk för resistenta bakterier. Alla akut sjukhusvårdade patienter med cirrhos och klinisk ascites bör genomgå diagnostisk laparocentes för att utesluta SBP.
Antibiotikaprofylax ska alltid ges i samband med gastrointestinal blödning hos cirrhospatient. Långtidsprofylax mot SBP används selektivt, bland annat efter genomgången SBP. Vaccinationsstatus bör ses över. Vaccination mot hepatit A och B ges till icke-immuna patienter där indikation föreligger; vaccination mot influensa, pneumokocker och covid rekommenderas/övervägs enligt aktuella nationella vaccinationsrekommendationer och individuell risk.

Klåda

Mjukgörande behandling kan användas initialt. Vid kolestatisk klåda är kolestyramin ett förstahandsalternativ. Rifampicin, naltrexon och andra alternativ bör användas inom eller efter kontakt med specialist med hänsyn till kontraindikationer, interaktioner och risk för levertoxicitet. Antihistaminer har inte specifik effekt på kolestatisk klåda och sederande preparat kan öka risken för encefalopati.

Malnutrition

Initiera tidig dietistkontakt, för protein- och saltanpassad kost. Protein ska inte rutinmässigt begränsas. Målsättning är i regel cirka 1,2–1,5 g protein/kg kroppsvikt/dygn och tillräckligt energiintag. Långa fasteperioder bör undvikas och ett sent kvällsmål kan vara värdefullt, särskilt vid dekompenserad cirrhos och malnutrition. Regelbunden fysisk aktivitet efter förmåga rekommenderas. Vid ascites behöver kostråden balansera måttlig saltrestriktion mot risken för otillräckligt energi- och proteinintag. Näringsdrycker mycket vanligt förekommande. Näringsdrycker som primärt består av fett (Calogen m fl) ska användas restriktivt eftersom större fettintag kan medföra svårighet till adekvat dagligt proteinintag.

Osteoporos

Riskfaktorer ska bedömas och bentäthetsmätning genomföras på klinisk indikation. Frikostighet med både kalcium och d-vitamin. Både kolestatisk leversjukdom och kortison innebär ökad risk för osteoporosutveckling. Kolestatisk leversjukdom och långvarig kortisonbehandling medför ökad osteoporosrisk.

Smärtstillande

Paracetamol är förstahandsval och kan hos de flesta patienter med cirrhos användas upp till 2 g/dygn. NSAID ska undvikas på grund av risk för njursvikt, gastrointestinal blödning och försämrad ascites. ASA är inte generellt absolut kontraindicerat och ska inte sättas ut om stark kardiovaskulär indikation föreligger utan individuell risk–nytta-bedömning.
Opioider bör om möjligt undvikas, särskilt vid kronisk smärta, eftersom de kan utlösa eller förvärra encefalopati och obstipation. Om opioid är nödvändig används låg dos och förlängt dosintervall med noggrann uppföljning; morfin, kodein och tramadol är generellt mindre lämpliga alternativ vid avancerad cirrhos.

Spontan bakteriell peritonit (SBP)

Ska misstänkas vid grumlig/missfärgad ascites vid buktappning eller oförklarlig försämring hos patient med levercirrhos, eller tillkomst av annat dekompensationssymtom. Buksmärtor och feber saknas ofta. Diagnostisk laparocentes ska genomföras frikostigt. Ascites analyseras avseende neutrofiler/LPK-poly och odlas, helst genom direkt inokulation i blododlingsflaskor.
Vid buktappning om större ascitesmängd tas ascitesprov över total-LPK och ascites-poly/mono (polynukleära, mononukleära lymfocyter) samt ascites-odling. Vid ≥ 0,25 x 10⁹/L föreligger SBP. Vid polykultur, dvs att odlingssvaret visar växt av mer än en bakteriestam/sort, måste tarmperforation misstänkas. Samhällsförvärvad SBP utan särskilda resistensrisker behandlas i svensk praxis i första hand med cefotaxim 2 g ×2 i.v. i 5–7 dagar. Vid nosokomial infektion, nylig antibiotikabehandling eller andra riskfaktorer för resistenta bakterier krävs bredare empirisk behandling enligt lokalt resistensläge. Albumin ges 1,5 g/kg dag 1 och 1,0 g/kg dag 3. Vid misstänkt terapisvikt kan ny laparocentes göras efter cirka 48 timmar; neutrofiltalet bör då ha sjunkit ≥25 %.

Hepatorenalt syndrom

Hepatorenalt syndrom (HRS-AKI) är en specifik AKI-fenotyp vid avancerad cirrhos med ascites och ska identifieras tidigt.
AKI definieras som kreatininstegring ≥26,5 µmol/L inom 48 timmar eller ≥50 % från känt eller förmodat baselinevärde inom 7 dagar och/eller oliguri ≤0,5 ml/kg/timme under ≥6 timmar. För HRS-AKI krävs cirrhos med ascites, AKI enligt ovan, utebliven förbättring av kreatinin och/eller urinproduktion inom cirka 24 timmar efter adekvat volymkorrigering när sådan är kliniskt indicerad samt avsaknad av stark evidens för annan primär orsak till AKI. Proteinuri eller bakomliggande kronisk njursjukdom utesluter inte längre automatiskt HRS-AKI. Diuretika, nefrotoxiska läkemedel och andra läkemedel som kan bidra till hypotension/njurpåverkan ska omprövas. Infektion, blödning, hypovolemi och strukturell njurskada ska eftersökas och behandlas. Rutinmässig 48-timmars albuminbelastning som diagnostiskt krav rekommenderas inte längre. Om patienten bedöms hypovolem ges adekvat volymersättning med ny bedömning inom 24 timmar. När HRS-AKI har diagnostiserats inleds vasokonstriktorbehandling, i första hand terlipressin, tillsammans med 20–25 % albumin. Albumindosen individualiseras utifrån volymstatus och reduceras/avbryts vid tecken till volymöverbelastning. Terlipressinbehandling kräver monitorering med särskild uppmärksamhet på ischemisk och respiratorisk komplikationsrisk. Dosen titreras efter njursvar enligt lokala/specialiserade rutiner.

Levertransplantation är den definitiva behandlingen för lämpliga patienter. Njurersättningsbehandling används selektivt, framför allt som brygga till transplantation eller vid sedvanliga dialysindikationer.

Vårdnivå

Levercirrhos diagnostiseras vanligen inom specialiserad gastroenterologi/hepatologi men utredningen kan initieras i primärvården. Patienter med nyupptäckt cirrhos ska bedömas av gastroenterolog/hepatolog för etiologisk behandling, stadieindelning, bedömning av portal hypertension, HCC-surveillance och plan för uppföljning.
Patienter med levercirrhos ska följas minst årligen via gastroenterolog, och dekompenserad levercirrhos ska vara knuten till sjukhus med resurser för akutsjukvård (lokala skillnader kan förekomma). ACLF ska vårdas inneliggande och ofta krävs intermediär- och/eller intensivvård. Patient med första eller ytterligare dekompensation ska bedömas avseende lämplighet och tidpunkt för levertransplantationsutredning; ett enskilt Child-Pugh-värde ska inte användas som enda remisskriterium. ACLF ska vårdas inneliggande och vid organsvikt krävs ofta intermediär- och/eller intensivvård. CLIF-C ACLF bör användas sekventiellt för prognostisering.

Prognos

Prognosen varierar kraftigt mellan kompenserad och dekompenserad cirrhos. Första dekompensation innebär en tydlig prognostisk försämring och ytterligare dekompensation, HRS-AKI eller ACLF innebär hög korttidsmortalitet. Alla patienter med dekompenserad cirrhos bör övervägas för levertransplantationsbedömning om inte tydliga kontraindikationer föreligger.
HCC-surveillance med ultraljud var sjätte månad rekommenderas vid cirrhos Child-Pugh A–B oavsett etiologi. Vid Child-Pugh C rekommenderas surveillance endast om patienten är aktuell för levertransplantation. Surveillance bör inte bedrivas när allvarlig samsjuklighet eller kort förväntad överlevnad innebär att kurativt syftande HCC-behandling inte kan bli aktuell.
Vid otillräckliga sonografiska förhållanden kan DT eller MR användas efter individuell bedömning. AFP kan övervägas som tillägg hos patienter med hög HCC-risk men ingår inte obligatoriskt i svensk surveillance.

Fördjupning

Nationellt vårdprogram för levercirrhos

EASL (European association of the study of the liver) riktlinjer för ACLF

FIB-4.