Akut hepatisk porfyri.

Definition

Porfyrier är en grupp av åtta ärftliga metabola sjukdomar som orsakas av enzymbrist i något av de steg som ingår i bildandet av hem, det ämne som bland annat ger blodet dess röda färg. Sjukdomsgruppen har fått sitt namn från det grekiska ordet porphyros, som betyder purpur, då urinen kan färgas i en rödaktig ton vid några av dessa sjukdomar.

Det finns fyra akuta hepatiska porfyrier: Akut intermittent porfyri (AIP), hereditär koproporfyri (HCP), porfyria variegata (PV) och ALAD-porfyri. Den sistnämnda sjukdomen uppkommer tidigt i livet, är mycket ovanlig och omfattas inte av denna behandlingsöversikt.

För akut intermittent porfyri uppskattas förekomsten i Sverige till 10 personer per 100 000 invånare. Sjukdomen har mycket låg penetrans och endast 1–2 personer per 100 000 får någon gång symtom. I vissa familjer finns dock en högre andel sjuka personer. Hereditär koproporfyri är ovanlig, och den exakta förekomsten är svår att uppskatta, för närvarande finns det 66 personer med sjukdomsanlag i Sverige. För porfyria variegata uppskattas att det finns cirka 150 individer i Sverige.

Orsak

Akuta porfyrier orsakas av avvikelser i gener som kodar för olika enzymer som deltar i bildningen av hem. Hem tillverkas i alla kroppens celler och hos personer med akuta porfyrier är det leverns hemtillverkning som är mest påverkad. Akut intermittent porfyri förekommer i hela världen, men förekomsten är dubbelt så hög i Sverige på grund av en som ursprungligen uppstod i Arjeplogstrakten. Denna genvariant benämns ofta Norrlandsmutationen.

Akut intermittent porfyri, hereditär koproporfyri och porfyria variegata nedärvs autosomalt dominant. Detta innebär att om en av föräldrarna har någon av dessa sjukdomar, är sannolikheten för såväl söner som döttrar att få sjukdomen 50 procent.

Vid akut intermittent porfyri överbelastas hemsyntesens tredje steg, porfobilinogendeaminas (PBGD), vilket leder till att skadliga nedbrytningsprodukter som PBG (porfobilinogen) och ALA (5-aminolevulinsyra) ansamlas och utsöndras i höga koncentrationer i urinen. Både ALA och PBG kallas ofta porfyrinprekursorer och är tecken på akuta porfyriskov.

Akuta attacker är mycket sällsynta före puberteten och sjukdomen är vanligare hos kvinnor än hos män. De faktorer som ökar behovet av hem i levern, till exempel vissa läkemedel, hormoner, svält, infektioner, fysisk och psykisk stress, ökar risken för akuta attacker. Den exakta mekanismen bakom symtomen är inte klarlagd men rådande hypotes pekar mot ALA som är neurotoxiskt.

Symtom

Den akuta attacken karakteriseras av två eller flera av följande manifestationer, som vanligtvis kvarstår i mer än 24 timmar i avsaknad av andra troliga förklaringar i kombination med signifikant ökad utsöndring av porfyrinprekursorer (ALA och PBG) i urinen. De akuta symtomen är samstämmiga för alla tre typer av akut porfyri.

Det vid ett skov är akut buksmärta. Den kan vara mycket svår och likna andra mycket smärtsamma tillstånd, till exempel ileus, njursten eller gallsten. Smärtan är oftast diffus och känns i hela buken. Den kan vara så intensiv att vanliga smärtstillande medel är verkningslösa, och morfin kan ha endast begränsad effekt. Även illamående, kräkningar, bukspänning och förstoppning förekommer. Vanliga symtom från det perifera nervsystemet är muskelsmärtor, domningar och känselnedsättning i huden samt muskelsvaghet, vilket snabbt kan utvecklas till förlamning. I allvarliga fall påverkas andningsmuskulaturen, vilket kan ge livshotande andningspåverkan. Symtom från det kardiovaskulära systemet innefattar takykardi och hypertension. Kräkningar och njurpåverkan kan ge störd salt- och vätskebalans, och låga halter av natrium i blodet kan förekomma.

Kramper förekommer vid allvarliga attacker och orsakas av hyponatremi eller PRES (posterior reversible encephalopathy syndrome). Övergående psykiska symtom som oro, ängslan, nedstämdhet, irritabilitet och sömnlöshet, men även förvirring, vanföreställningar och hallucinationer förekommer.

Utredning

Laboratorieutredning krävs för att fastställa diagnosen. I ett skede när sjukdomen ger symtom kan förhöjda koncentrationer av porfyrinprekursorer och/eller porfyriner alltid påvisas i urin, blod eller avföring. Att urinen vid en akut porfyriattack kan bli rödfärgad har tidigare fått mycket uppmärksamhet. Det kan förekomma vid en akut porfyriattack, men avsaknad av rödfärgad urin utesluter inte diagnosen akut porfyri. Uppmätt förhöjd PBG-koncentration i urinen är ett tecken på akut porfyri i påvisbar (manifest) fas och förekommer inte vid andra medicinska tillstånd. Normal ALA- och PBG-koncentration i urinen utesluter akut porfyriattack, men däremot inte ett vilande (latent) tillstånd/anlagsbärarskap. Det senare kan endast bekräftas eller uteslutas med DNA-diagnostik.

Differentialdiagnoser

Akut buksmärta är en vanlig orsak till att söka akut liksom oklara neurologiska symtom. Akut porfyri skall misstänkas när symtomen är kvarstående i flera dygn, där övrig utredning inte givit diagnos och där något av ovanstående symtom förekommer.

Behandling

Akuta attacker

Vid en misstänkt akut attack ges omedelbart dropp med 10% glukos innehållande natrium och kaliumsalter (1000 mL/12 h, cave hyponatremi). Lindrigare attacker kan på så sätt avvärjas. Vid svårare attacker, och hos personer med återkommande porfyriattacker, är inte glukos en tillräcklig behandling.

Under en attack kontrolleras vätskebalansen samt halterna av natrium och magnesium i blodet. Det är viktigt att fortsätta med dagliga kontroller tills attacken har avtagit, eftersom halterna snabbt kan sjunka till livshotande nivåer.

Behandling med humant hemin (hemarginat) är mer effektivt och kan ges tidigt vid svåra attacker. Hemin ges intravenöst på kliniker med erfarenhet av behandling av porfyri eller i samråd med porfyriexpert. I regel blir porfyrinvärdena normala och smärtorna försvinner inom två till sex dagar.

Iakttag försiktighet vid ordination av läkemedel. Kontrollera häftet ”” eller kontakta Porfyricentrum för råd.

Magsmärtorna är ofta så svåra att de behöver behandlas med morfinpreparat.

Hjärtklappning och förhöjt blodtryck behandlas med betablockerare.

Påverkan på nervsystemet kan uppträda snabbt, och perifer nervfunktion övervakas därför noga.

Återkommande akuta attacker

De flesta personer med akut porfyri får inga eller enstaka akuta attacker under sin livstid. Det finns dock en minoritet som utvecklar en svår form av sjukdomen med återkommande attacker som kräver sjukhusvård och behandling med humant hemin. För dessa personer kretsar livet i hög grad kring sjukhusinläggningar och heminbehandling. Behandlingen har bara en övergående effekt på symtom som smärta och förlamning. Om sjukdomen får fortsätta tillkommer komplikationer i form av njurfunktionsnedsättning, kärlskador och kronisk nervskada.

Den enda botande behandling har tidigare varit levertransplantation. Sedan 2022 finns ett nytt särläkemedel, givosiran, för subvention med särskilda restriktioner. Mekanismen för Givosiran är baserad på interfering RNA (RNAi) som hämmar transkriptionen av genen för det första steget i leverns hemsyntes. Denna behandling är avsedd för personer som är svårt sjuka i akut porfyri och ges bara på kliniska centra som har erfarenhet av behandlingen. Behandlingen ges som månadsvisa subkutana injektioner och förebygger fortsatta akuta attacker.

Långtidskomplikationer

Bland långtidskomplikationer finns högt blodtryck, njurskador och primär levercellscancer (HCC).

Större studier har visat att personer med kroniskt förhöjd utsöndring av ALA och PBG i urinen löper 60 procents risk att utveckla njurfunktionsförsämring. Även akuta porfyriattacker är en mycket belastande faktor för njurfunktionen och vid återkommande attacker är det inte ovanligt att njurfunktionen försämras. En begynnande njurskada kan finnas länge utan att ge symtom.

Risken att utveckla primär levercellscancer efter 50 års ålder är hög hos anlagsbärare av akuta porfyrier och därför rekommenderas alla anlagsbärare årligen screenas för tidig upptäckt av HCC.

För personer med hereditär koproporfyri och porfyria variegata kan de större förstadierna till hem – porfyrinerna – ansamlas under huden. De reagerar med solljuset på solbelysta delar av kroppen. Reaktionen orsakar en lokal inflammation med smärta, skör hud, blåsor och sårbildning.

Fördjupning

RNAi therapy with givosiran significantly reduces attack rates in acute intermittent porphyria. J Intern Med.2022;00:1-18.Sardh E, Harper P

Management of acute intermittent porphyria. Expert Opinion on Orphan Drugs, 2014, Vol.2(4), p.349-368. Harper, Pauline; Sardh, Eliane

Best practice guidelines on clinical management of acute attacks of porphyria and their complications. Annals of Clinical Biochemistry, 2013, Vol.50(3), pp.217-223. Stein, Badminton, et al.

Kontakt och provtagningsanvisningar:

Porfyricentrum Sverige (Porfyricentrum (karolinska.se)

Aktuella mediciner

Normosang®: Humant hemin 25 mg/ml. Till patienter med allvarlig akut attack. Ordinera 3 mg/kg för daglig infusion, 2-4 dagar. Blandas i 100 ml Albumin 200 mg/ml.

Givlaari® (givosiran) ingår i högkostnadsskyddet med begränsning, (se Givlaari ingår i högkostnadsskyddet med begränsning – Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket TLV).