TTP, Trombotisk Trombocytopen Purpura

Definition

TTP är ett mycket ovanligt (cirka 1-5-4,4 individer/miljon invånare/år) fast livshotande hematologiskt tillstånd. TTP kännetecknas av utbredd mikrotrombotisering, vilket angriper flera organ, och samtidigt ökad risk för blödning på grund av grav trombocytopeni.

Väsentliga hematologiska fynd vid TTP är DAT-negativ hemolys med förekomst av schistocyter i blodet (mikroangiopatisk hemolytisk anemi/MAHA), samt trombocytopeni. Diagnosen bekräftas med analys av ADAMTS13-nivåerna i blodet.

Orsak

TTP kan vara förvärvad eller hereditär.

Förvärvad TTP, som är den vanligaste formen (cirka 90%) hos vuxna, orsakas av antikroppar mot enzymet ADAMTS13, som inhiberar ADAMTS13- funktionen. Detta leder till ansamling av stora multimerer av Von Willebrand faktor (VWF), vilka avlägsnas av ADAMTS13 i normala förhållanden. De stora VWF-multimererna interagerar med trombocyterna och endotelet, orsakar mikrotrombi, och leder till multifokal vävnadsischemi. De röda blodkropparna förstörs mekaniskt i processen och syns som schistocyter i blodutstryk. Utan behandling leder denna process till progressiva organskador och, slutligen, död, hos> 90% av patienterna.

Hereditär TTP är vanligare hos barn (cirka 30–40% av TTP-fall) och beror på ärftlig brist på ADAMTS13, på grund av patogenetiska varianter i ADAMTS13-genen.  TTP-skov kan då tillkomma vid barndom eller vuxen ålder, antingen spontant eller vid stressituationer såsom infektion, graviditet eller spontant.

Symtom

Symtombilden vid TTP kan vara kraftigt varierande. Några patienter är nästan symtomfria medan andra kan vara kritiskt sjuka och i behov av IVA-vård. Alla patienter med TTP har hemolytisk anemi och trombocytopeni, men svårighetsgraden kan variera. Spontana blödningar är ovanliga vid TPK> 20 x 10E⁹/L. Den klassiska ”pentaden” (anemi, trombocytopeni, njursvikt, neurologiska symtom och feber) ses sällan (cirka 10% av patienterna). Neurologiska symtom är vanligt förekommande (60%) men kan variera i svårighetsgrad från parestesier och huvudvärk till bortfall, synbesvär/bortfall, eller medvetandepåverkan. Njurfunktionsnedsättning är vanlig men kreatininvärdet brukar vara lägre än 176 mikromol/L. Feber ses sällan. Hjärtpåverkan förekommer hos cirka 25% av patienter och kan orsaka EKG-förändringar, TNT-stegring, men även allvarliga arytmier och död. Leverpåverkan kan noteras hos en minoritet av patienterna. Förekomst av feber är numera sällsynt på grund av tidig diagnostik av TTP.

Utredning

Eftersom TTP-diagnosen kan vara svår att ställa bör man konsultera hematolog vid samtidig anemi (fr.a. om det finns hemolys) och trombocytopeni. Förekomst av neurologiska symtom i närvaro av anemi och trombocytopeni bör ALLTID leda till konsultation med hematolog och TTP bör misstänkas.

Utredning vid misstänkt TTP

• Fullständig blodstatus med blodutstryk (förekomst av schistocyter)
• Hemolysprover (retikulocyter, LD, haptoglobin, bilirubin)
• Koagulationsprover (PK, aPTT, fibrinogen)
• Kreatinin, Na, K, Ca-joner
• Leverstatus (ASAT, ALAT, ALP, GT)
• TNT, NT-pro-BNP

Diagnosen TTP kan bara bekräftas med analys avseende ADAMTS13-nivåerna, vilket utföres på universitetssjukhusen i Stockholm (Karolinska) och Skåne. Vid TTP föreligger nästan alltid ADAMTS13-nivåer under 10%. Vid förvärvad TTP detekteras oftast antikroppar mot ADAMTS13. Uppföljning av ADAMTS13-nivåerna och antikroppstitern under behandlingen används för att bedöma responsen.

Kompletterande utredning vid konstaterad TTP:

• Smittscreening (HIV, hep B och C)
• eGFR, u-sticka, U krea/albumin
• Graviditetstest hos fertila kvinnor
• Autoimmun screening (ANA, ENA, ANCA, lupus antikoagulans, antifosfolipid antikroppar)

Differentialdiagnoser

TTP kan vara svårt att skilja från andra tillstånd som kan orsaka liknande bild av hemolytisk anemi med schistocyter, trombocytopeni och patologiska fynd av mikrotrombotisering och vävnadsischemi.

Några tillstånd som kan ge liknande bild som vid TTP listas nedan:

• Atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom (aHUS), med hemolytisk anemi med schistocyter, trombocytopeni och fr.a. njursvikt. ADAMTS13-nivåer ligger över 10% och man använder komplementhämmande medel.
• Disseminerad Intravaskulär Koagulation (DIC) som kännetecknas av påverkat koagulationsstatus och trombocytopeni. Dock är hemolys ovanligt och ADAMTS13-nivåer ligger över 10%. Man använder understödjande behandling med koagulationsprodukter och riktad behandling mot underliggande orsak.
• Katastrofal Antifosfolipid syndrom (CAPS): kan orsaka hemolytisk anemi med schistocyter och trombocytopeni. Det finns antifosfolopidid-antikroppar och positiv lupus antikoagulans. ADAMTS13 nivåer ligger över 10%. Behandlingen riktas mot reumatiska sjukdomen.
• Malignitetsbetingad trombotisk mikroangiopati: förekommer vid spridd malignitet. ADAMTS13-nivåer ligger över 10%. Behandlingen riktas mot underliggande cancern.

Senaste åren har användning av så kallad PLASMIC score ökats, då det kan hjälpa till att skilja mellan TTP och tillstånd med liknande hematologiska fynd. Man hittar PLASMIC score på ”Nationella Rekommendationer för TTP”, https://www.sfhem.se/riktlinjer.

Behandling

Behandling vid TTP har två huvudsakliga komponenter:

Behandling som riktas mot hemolysen och mikrotrombotiseringen:

• Plasmaferes/plasmautbyte: Avlägsnar antikropparna mot ADAMTS13 och tillför ADAMTS13.
• Caplacizumab (Cablivi®): Antikropp mot Von Willebrand faktorn. Blockerar interaktionen mellan VWF och trombocyter och hämmar därmed mikrotrombotiseringen.

Behandling som riktas mot antikroppsbildningen som orsakar ADAMTS13-bristen:

• Steroider, vilket hämmar lymfocytfunktionen och minskar antikroppsproduktionen
• Rituximab, antikropp som riktas mot antikroppsproducerande CD20-positiva B-lymfocyter.

Vid refraktär sjukdom kan flera immunsuppressiva läkemedel såsom cyklofosfamid samt cytostatika-medel såsom bortezomib användas för att ytterligare trycka ned antikroppsproduktionen.

De svårast sjuka patienterna (svåra neurologiska eller kardiella skador) kan behöva vårdas på Intensiv- eller Intermediärvårdsavdelning (IVA respektive IMA).

Rutinmässig trombocyttransfusion avrådes eftersom den kan försämra mikrotrombotiseringen, men trombocyttransfusion övervägas vid svår blödning och inför ingrepp såsom inläggning av CDK.

Vid klinisk respons med trombocyter> 150 x 10E⁹/L två dagar i rad avslutas plasmaferesen men patienten fortsätter med Caplacizumab i åtminstone 30 dagar och tills ADAMTS13-nivåer ligger stabilt över 10%. Fyra veckovisa doser Rituximab ges under primära behandlingen (dock efter plasmaferes som avlägsnar bort Rituximab) och steroider trappas ned under några månader.

Aktuella mediciner

• Steroider: Prednisolon med initial dos 1 mg/kg. Nedtrappning vid respons.
• Rituximab 375 mg/kg en gång per vecka i 4 veckor
• Caplacizumab (Cablivi) 10mg. Första dosen ges iv före plasmaferes, därefter 10mg sc dagligen enligt ovan

Fördjupning

• Svensk Förening för Hematologi, ”Nationella Rekommendationer för TTP”, https://www.sfhem.se/riktlinjer.
• Zheng XL, Vesely SK, Cataland SR, Coppo P, Geldziler B, Iorio A, Matsumoto M, Mustafa RA, Pai M, Rock G, Russell L, Tarawneh R, Valdes J, Peyvandi F. ISTH guidelines for treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura. J Thromb Haemost. 2020 Oct;18(10):2496-2502.