Levercirros

Definition

Kronisk leverskada sekundär till långvarig inflammation, vilket leder till ärrbildning och där hepatocyterna ersätts av kollagen/fibros. Fibrosen kan vara ojämnt fördelad med risk för sampling error (vid leverbiopsi). Delas in i fyra olika stadier:

• F1, lindrig fibros i portazonen
• F2, signifikant fibros med fibrostunga ut från portazonen
• F3, avancerad fibros där fibrostungan bildat bryggor till andra portazoner
• F4, cirrhos med regenerativa noduli med omgivande fibros

Ett centralt begrepp är huruvida cirrhosen är kompenserad (asymtomatisk) eller dekompenserad (symtomatisk), där det sistnämnda innebär förlust av leverfunktion. Sjunkande leverfunktion ger stigande b-PK(INR) och sjunkande s-albumin.

Orsak

Etiologin skiljer sig åt utifrån världsdel, där alkohol är vanligast bakomliggande orsak i Norden. Kan etiologi ej fastställas benämns det som kryptogen levercirrhos. Förekomst av hög alkoholkonsumtion, typ-2 diabetes eller obesitas, ökar risken för cirrhosutvecklingen oavsett etiologi.

• toxisk, alkoholrelaterad leversjukdom, läkemedel/DILI (drug-induced liver injury)
• metabol, metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD), metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH). MASLD och MASH benämndes tidigare som NAFLD och NASH
• viral, kronisk hepatit B (HBV) med eller utan hepatit D (HDV), kronisk hepatit C (HCV)
• autoimmun, autoimmunhepatit (AIH), primär biliär kolangit (PBC), primär skleroserande kolangit (PSC)
• hereditär, hereditär hemokromatos, alfa-1-antitrypsinbrist, Mb Wilson
• cirkulatorisk, Budd-Chiari, hjärtsvikt

Symtom

Utvecklingen från låggradig till höggradig leverfibros är asymtomatisk, och patienter med kompenserad levercirrhos kan leva asymtomatiskt under flera år. När stadie F4 (cirrhos) har uppnåtts kan patienten ha följande symtom, med reservation för stor individuell presentation:

• ökad blödningsbenägenhet
• ikterus
• ökad trombosrisk, framför allt i v. portae
• trötthet och/eller ökat sömnbehov
• klåda
• osteoporos
• minskad muskelmassa, ofrivillig viktförlust, matleda

Kompenserad levercirrhos har bibehållen leverfunktion, dekompenserad levercirrhos har nedsatt. Till dekompensationstecken hör:

• varicerblödning, från esofagus- eller fundusvaricer
• hepatisk encefalopati (HE)
• spontan bakteriell peritonit (SBP)
• ascites
• njursvikt (HRS-AKI), hepatorenalt syndrom med AKI/acute kidney injury

Till mer ovanliga tillstånd hör hepatopulmonellt syndrom, portopulmonell hypertension och cirrhotisk kardiomyopati. Extrahepatisk manifestation förekommer, dock ovanligt. Om patienten anamnestiskt eller tidigare har uppvisat dekompensationstecken, ska denna patient betraktas som dekompenserad. Kompenserad levercirrhos med portal hypertension förekommer.

Utredning

Anamnes

Läkemedel (aktuella, avslutade, tidigare kurer), naturkostpreparat, alkohol.

Labprover

ASAT, ALAT, GT, ALP, bilrubin, pancreasamylas, blod- och elektrolytstatus, fP-glukos, triglycerider, albumin, CRP, ferritin, järnmättnad, PK(INR), APTT. Hepatitserologi (HBV, HCV, HDV), leverautoantikroppar ANA, AMA, SMA, alfa-1-antitrypsin, proteinfraktioner/el-fores framför allt IgG, IgM. Fosfatidyletanol/b-peth och ceruloplasmin om patient < 40 års ålder.

Radiologi

Ultraljud buk (frågeställning: oregelbundet parenkym, ascites, mjältförstoring, shunt/kärlflöden, fokalitet, portatrombos, gallsten/sludge), Fibroscan (frågeställning: kPa, fibrosgrad), MRE (magnetresonans-elastografi) eller shear wave/ARFI (acoustic radiation force impulse) om möjligt.

Övrigt

Gastroskopi för att värdera eventuella esofagus- eller fundusvaricer samt portal hypertensiv gastropati (PHG). Gastroskopi bör genomföras om TPK < 150 x 10⁹/L eller Fibroscan < 20 kPa enligt Baveno-VI kriterier. Leverbiopsi görs vid inkonklusiv Fibroscan/ARFI/MRE eller oklar etiologi, i första hand perkutan och i andra hand transjugulär, det senare om risk för ökad blödningskomplikation.

Vid konstaterad cirrhos

Bentäthetsmätning, dietistbedömning, beroendekonsultbedömning och prognostisering enligt Child-Pugh och MELD 3.0.

FIB-4 score, mäter sannolikheten för F3-F4 hos patienter med känd/misstänkt kronisk leversjukdom. FIB-4 är inte tillförlitligt vid ≤ 35 års ålder eller vid akut leverskada. Höga värden har sämre tillförlitlighet och kräver då ytterligare diagnostik (sämre positivt prediktivt värde).

MELD 3.0, model for end-stage liver disease: prognostiserar överlevnad på kort sikt (månader), kan användas för att prognostisera inneliggande patienter med akut-på-kronisk leversvikt (ACLF, acute-on-chronic liver failure) eller för prioritering av patienter inför levertransplantation.

Child-Pugh: prognostiserar överlevnad på lång sikt (fem år) och kan användas för att prognostisera inneliggande patienter med ACLF. Delas in Child-Pugh A 80% femårsöverlevnad, Child-Pugh B 50% femårsöverlevnad, Child-Pugh C 35% femårsöverlevnad. Bedömning av ascites och hepatisk encefalopati är subjektiv, vilket är en svaghet utifrån reproducerbarhet. Ascites som noteras radiologiskt men ej kliniskt ger 1p, ascites som kräver diuretika ger 2p och ascites som kräver laparocentes ger 3p.

Diagnos

Att diagnostisera levercirrhos kan vara svårt, särskilt i ett tidigt skede och att fastställa etiologi. Dekompenserad levercirrhos diagnostiseras utifrån en kombination av symtom, biokemi (förhöjt PK(INR), sänkt albumin, TPK) och radiologiska tecken – vid typiska fynd behövs ej leverbiopsi.

OBS! Även om det framkommer mångårig alkoholöverkonsumtion, ska övrig leverutredning genomföras då fler levertillstånd kan förekomma samtidigt.

Differentialdiagnos

Eftersom tillståndet är överlappande med många övriga (dekompenserade) leversjukdomar kan diagnostiken initialt vara svår. Avancerad/nydebuterad autoimmun hepatit, akut-på-kronisk etyllevercirrhos, läkemedelsorsakad leverskada/DILI (drug induced liver injury), akut-på-kronisk/nydebuterand fullminant Hepatit B är tillstånd som behöver uteslutas. Primär hemokromatos och även koledokuskonkrement kan ge likartad klinisk bild.

Behandling vid dekompenserad levercirrhos

Specifik behandling varierar utifrån bakomliggande orsak. Exempelvis alkoholkarens/nykterhet, behandling av hepatit, kortison vid autoimmunhepatit etc.

Ascites

Behandlingen inleds med spironolakton 50-100 mg 1×1, furosemid (Furix) 20-40 mg 1×1 sätts in för att kupera eventuell hyperkalemi. Kreatinin och s-kalium följs, doserna kan titreras upp till maximalt 400 mg spironolakton och 160 mg furosemid, men maximal dygnsdos nås sällan. Saltrestriktion med eventuellt stöd från dietist, vätskerestriktion har ingen terapeutisk effekt avseende ascites. Recidiverande ascites behandlas med buktappning och albumininfusion, och transjugulär intrahepatisk portosystemisk shunt (TIPS) kan bli aktuellt i selekterade fall. Refraktär ascites behandlas med TIPS eller levertransplantation, palliativa patienter kan ha nytta av permanent dränagekateter (PleurX, PeritX). Generell försiktighet råder med tillförsel av intravenös vätska för patienter med ascitesproblematik.

Esofagus- eller fundusvaricer

Icke-selektiv betablockerare karvedilol (Carvedilol) 6,5-12 mg 1×1-2, blödningsprofylax vid framför allt större varicer, men har även en generell profylaktiskt verkan mot andra dekompensationssymtom. EKG inför insättning behövs då förekomst av AV-block II och III är kontraindicerat. Gradvis upptrappning till högsta tolererbara dos och endoskopisk gummibandsligatur om intolerans. Propranolol/Inderal används i begränsad omfattning.

Hepatisk encefalopati

Laktulos med riktmärke två halvfasta tarmtömningar per dag, brukligt med startdos 30 ml x 1 som får titreras upp. Biverkan med gaser är vanligt förekommande. Tillägg av rifaximin (Xifaxan) 550 mg 1×2 om otillräcklig effekt, och särskilt efter inneliggande vårdtillfälle till följd av encefalopati.

Infektion

Frikostighet med antibiotika (efter sedvanligt odlingssvar) utifrån ökad infektionsbenägenhet. Bör ha infektionsprofylax när tillämpligt och alltid vid gastrointestinal blödning (risk annars för HE). Vaccination mot hepatit A och hepatit B rekommenderas, pneumokock-, covid- och influensavaccin ska övervägas.

Klåda

I första hand mjukgörande, om otillräckligt insätts kolestyramin (Questran) 4g 1×1-2, härefter naltrexon 50 mg 1×1, rifampicin (Rimactan) 450-600 mg 1×1 eller fibrater (Bezafibrat) 200 mg 1×3. Iakttag stor försiktighet vid de tre sistnämnda preparaten då risk finns för allvarlig leverbiverkan. Antihistaminer ska ej ges.

Malnutrition

Initiera tidig dietistkontakt, för protein- och saltanpassad kost. Näringsdrycker mycket vanligt förekommande. Näringsdrycker som primärt består av fett (Calogen m fl) ska användas restriktivt eftersom större fettintag kan medföra svårighet till adekvat dagligt proteinintag.

Osteoporos

Frikostighet med både kalcium och d-vitamin. Både kolestatisk leversjukdom och kortison innebär ökad risk för osteoporosutveckling.

Smärtstillande

Ges paracetamol men i reducerad dos, upp till 2g/dygn. Långtidsbehandling bör undvikas. Tillägg av lågdos morfin vid svår smärta. NSAID, ASA och kodein är kontraindicerade.

Spontan bakteriell peritonit (SBP)

Ska misstänkas vid grumlig/missfärgad ascites vid buktappning eller oförklarlig försämring hos patient med levercirrhos, eller tillkomst av annat dekompensationssymtom. Buksmärtor saknas ofta. Vid buktappning om större ascitesmängd tas ascitesprov över total-LPK och ascites-poly/mono (polynukleära, mononukleära lymfocyter) samt ascites-odling. Vid ≥0,25 x 10⁹/L föreligger SBP. Vid polykultur, d.v.s. att odlingssvaret visar växt av mer än en bakteriestam/sort, måste tarmperforation misstänkas.

Vid klinisk misstanke startas behandling innan odlingssvar: Ciprofloxacin 200 mg 1×2 intravenöst i 2 dagar, härefter ciprofloxacin 500 mg 1×2 i ytterligare 5 dagar. Cefotaxim ges om per oralt alternativ inte tolereras.

Hepatorenalt syndrom (HRS-AKI)

Dubblering av initialt kreatininvärde under 2 veckors tid, och överstigande kreatinin > 240 mikromol/L. Andra orsaker till njurpåverkan ska ha uteslutits och det ska inte föreligga proteinuri. Diuretika och antihypertensiva läkemedel ska seponeras.

• Först ges inf. Ringer-Acetat med tillägg inf. Albumin 1 g/kg/dygn (max 100 g/dag), vilket upprepas i 2 dagar. Om utebliven förbättring av kreatinin (sänkning med minst 26 mikromol/L/dag) föreligger HRS-AKI
• terlipressin, 2 mg blandas i 250 ml glukos 50 mg/ml, och ges på 12h. Om utebliven förbättring efter 48h, dosökning upp till maximalt 12 mg/dygn
• albumin, 40 mg/dygn från och med dag 3 (efter initialt högre dos dag 1 och dag 2)
• Om utebliven förbättring, dialys, TIPS eller levertransplantation

Vårdnivå

Levercirrhos diagnostiseras av gastroenterolog men utredningen kan initieras av primärvård. Patienter med levercirrhos ska följas minst årligen via gastroenterolog, och dekompenserad levercirrhos ska vara knuten till sjukhus med resurser för akutsjukvård (lokala skillnader kan förekomma). ACLF (akut-på-kronisk leversvikt) ska vårdas inneliggande och ofta krävs intermediär- och/eller intensivvård.

Prognos

Hög mortalitet, även efter insatt behandling. Vi dekompenserad levercirrhos och Child-Pugh > 8p ska levertransplantation övervägas. Risken för att utveckla hepatocellulärcancer (HCC) vid levercirrhos är årligen 0,3-4%, varför levercirrhotiker ska genomföra HCC-surveillance med ultraljud var 6:e månad. Om ogynnsamma sonografiska förhållanden görs DT-lever eller MR-lever.

Fördjupning

Nationellt vårdprogram för levercirrhos

EASL (European association of the study of the liver) riktlinjer för ACLF

Child-Pugh-kalkylator

MELD 3.0 kalkylator

FIB-4.